Descubrimiento de fármacos

En este segundo paso, el objetivo es encontrar una molécula pequeña, denominada ligando, capaz de unirse mediante fuerzas intermoleculares al blanco biológico y alterar su funcionamiento normal. Esta interacción se dice que es directa cuando el fármaco se une al sitio activo del blanco y compite con su sustrato natural, o indirecta si el fármaco se une a un sitio secundario e induce cambios en la conformación química del blanco, modulando así su afinidad con el ligando natural. Para cuantificar la actividad del ligando, correspondiente al grado de interacción con el blanco, se debe diseñar un procedimiento experimental denominado ensayo de la actividad biológica. La actividad de las moléculas candidatas puede ser subsecuentemente ensayada con el objetivo de encontrar candidatos a fármacos, o compuestos líderes, capaces de interferir con el blanco a bajas concentraciones. La identificación de candidatos prometedores en esta vasta (casi infinita) cantidad de moléculas depende fuertemente de la pericia bioquímica y que tradicionalmente se logra en un proceso iterativo, denominado como el ciclo de descubrimiento de fármacos que alterna entre los pasos de selección, síntesis y ensayo biológico de los candidatos, guiando este último al próximo paso de selección.

Durante los ensayos biológicos iniciales del ciclo de descubrimiento de fármacos son identificados las entidades noveles o “hits”. A esta fase de generación de hits le sigue la fase de generación de cabezas de serie, líderes o “leads”, donde los hits identificados son validados mediante ensayos confirmativos y refinados estructuralmente con el objetivo de incrementar su potencia con respecto al blanco. De lograrse una potencia suficiente, se pueden realizar ensayos biológicos adicionales para asegurar que el compuesto líder no interacciona con proteínas homólogas al blanco, con el fin de limitar sus efectos secundarios.

Hasta este punto, es posible identificar compuestos líderes con perfiles de unión al blanco adecuado. Sin embargo, el fármaco no solo debe interferir con el blanco terapéutico, sino que además debe poseer un perfil biológico favorable, específicamente una toxicidad baja, de manera que no sea dañino para el organismo, y propiedades farmacocinéticas adecuadas. De manera general, la farmacocinética está relacionada con el comportamiento de un fármaco en el organismo, tales como su capacidad de pasar al torrente circulatorio y alcanzar el blanco, y ser posteriormente destruido y eliminado por el organismo. Las principales propiedades farmacocinéticas se resumen en el acrónimo ADME, que incluye los procesos de Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción.

De este modo, el desarrollar un medicamento exitoso es el resultado del descubrimiento del mejor compromiso entre numerosos objetivos que muy a menudo compiten entre sí. El fracaso de un candidato a fármaco con una potencia adecuada durante el proceso de desarrollo es debido principalmente a una pobre biodisponibilidad, y/o toxicidad. De forma simplificada, el fármaco ideal debería tener la mayor eficacia terapéutica y biodisponibilidad, y la mínima toxicidad posible, lo que evidencia la naturaleza multiobjetiva del proceso de descubrimiento de fármacos. Lo anterior sugiere que en la fase de optimización del líder, la capacidad de mejorar el perfil terapéutico del candidato seleccionado basándose solamente en su actividad farmacológica se ha sobreestimado lo que refuerza, durante la fase de identificación del líder, considerar las propiedades toxicológicas y farmacocinéticas del candidato paralelamente a sus propiedades farmacológicas en etapas anteriores a la optimización. Todo lo anterior ha llevado tanto a la academia como a la industria farmacéutica a una reconsideración del paradigma secuencial del proceso de descubrimiento de fármacos en favor a un enfoque multiobjetivos del proceso del mismo.

La fase final del descubrimiento de fármacos es la fase de optimización del líder, donde se refina la estructura química del mismo de manera que cumpla con los criterios requeridos para convertirse en un fármaco. Este proceso de optimización es altamente iterativo y se considera la fase más crítica del proceso de descubrimiento de fármacos ya que es aquí donde ocurre la mayor cantidad de fallas. Una vez descubierto un compuesto líder con características de fármaco prometedoras, el paso final hacia la puesta en el mercado del fármaco es la fase de validación clínica

TEXTO 10

Farmacovigilancia

Las reacciones adversas a los medicamentos son consideradas una de las principales causas de mortalidad en el ser humano.

Todo medicamento, antes de su registro sanitario, es evaluado para establecer su eficacia y seguridad. Sin embargo, durante la etapa de comercialización es que se demuestra el balance riesgo-beneficio de su utilización. Por esta razón, es indispensable involucrar a todos los profesionales del área de la salud, así como a los pacientes, familiares y público en general, en las actividades de farmacovigilancia.

La Farmacovigilancia es una actividad de salud pública, que tiene como objetivo específico identificar, cuantificar, evaluar y prevenir los riesgos del uso de los medicamentos comercializados. Para llevar a cabo dicho objetivo, la farmacovigilancia analiza el uso y los efectos de los medicamentos en los pacientes, origina señales o alertas sobre potenciales reacciones adversas a un determinado medicamento, investiga estas señales mediante el desarrollo, cuando es necesario, de estudios epidemiológicos para cuantificar el riesgo y establecer la relación de causalidad. Posteriormente, cuando se ha evaluado toda la información disponible y se tiene conocimiento pleno de la relación causal, toma las medidas sanitarias necesarias para informar y prevenir del riesgo a los profesionales sanitarios y a los pacientes.

Durante la utilización de un medicamento lo deseable es que el beneficio obtenido con su empleo, supere los riesgos que pueda generar. Aunque ya es conocido que en la práctica habitual, el uso de un gran número de medicamentos involucra un riesgo que se debe identificar y minimizar. El reporte de reacciones adversas tanto de medicamentos de comercialización reciente, como de los que tienen una amplia trayectoria en el mercado, de las interacciones farmacológicas y de las fallas terapéuticas, es una labor que involucra principalmente a los profesionales sanitarios, pero no se debe dejar de lado a los pacientes, quienes son los que sufren las consecuencias. Todos ellos deben estar consientes y tener la suficiente motivación como para tomar tiempo y reportar un evento o reacción adversa que se sospeche es derivado del uso de algún medicamento. La Farmacovigilancia es una actividad fundamental de salud pública, que depende del compromiso de todos sus actores.

Date: 2015-12-11; view: 2640