IgG-Bestimmung bei Allergie

Keine Empfehlung für IgG- und IgG4- Bestimmungen gegen Nahrungsmittel

Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Allergologie und klinische Immunologie (DGAKI), des Ärzteverbandes Deutscher Allergologen (ÄDA), der Gesellschaft für Pädiatrische Allergologie und Umweltmedizin (GPA), der Österreichischen Gesellschaft für Allergologie und Immunologie (ÖGAI) und der Schweizerischen Gesellschaft für Allergologie und Immunologie (SGAI) nach Übernahme des Task Force Report* der European Academy of Allergology and Clinical Immunology (EAACI)

Jörg Kleine-Tebbe1 , Imke Reese2, Barbara K. Ballmer-Weber3, Kirsten Beyer4, Stephan Erdmann5 , Thomas Fuchs6, Margot Henzgen7 , Annice Heratizadeh8, Isidor Huttegger9, Lothar Jäger10, Uta Jappe11, Ute Lepp12, Bodo Niggemann13, Martin Raithel14, Joachim Saloga15, Zsolt Szépfalusi16, Torsten Zuberbier17, Thomas Werfel8, Stefan Vieths11, Margitta Worm17

Allergie- und Asthma-Zentrum Westend, Berlin; 2 Ernährungsberatung, München; 3Dermatologische Klinik, UniversitätsSpital Zürich, Schweiz; 4Klinik für Pädiatrie m. S. Pneumologie und Immunologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin; 5 Praxis für Dermatologie, Bergisch-Gladbach; 6 Abteilung Dermatologie und Venerologie, Universitätsmedizin Göttingen; 7 Pneumologie und Allergologie, Klinik für Innere Medizin I, Friedrich-SchillerUniversität, Jena; 8Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Venerologie, Medizinische Hochschule Hannover; 9Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde, Paracelsus Medizinische Privatuniversität, Salzburger Landeskliniken, Salzburg, Österreich; 10Jena; 11Abteilung Allergologie, PaulEhrlich-Institut, Langen; 12Herz-Lungen-Praxis Stade; 13Pädiatrische Allergologie und Pneumologie, Hedwig-von-Rittberg-Zentrum, DRK-Kliniken Westend, Berlin; 14Gastroenterologie, Pneumologie und Endokrinologie, Medizinische Klinik 1, Universität Erlangen; 15Universitätshautklinik, Johannes-Gutenberg-Universität, Mainz; 16Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde, Medizinische Universität Wien, Österreich; 17AllergieCentrum-Charité, Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin

Präambel

Die nachfolgend abgedruckte Position der Europä- ischen Akademie für Allergologie und klinische Immunologie (EAACI) zum Stellenwert von Immunglobulin-G-(IgG-)Tests gegen Nahrungsmittel [E] wird inhaltlich begrüßt und in der vorliegenden, übersetzten Form von den deutschsprachigen Allergiegesellschaften übernommen. IgG4-Antikörper gegen Nahrungsmittel sind nach aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen nicht als Indikator für krank machende Vorgänge misszuverstehen, sondern Ausdruck der natürlichen (physiologischen) Immunantwort des Menschen nach wiederholtem Kontakt mit Nahrungsmittelbestandteilen. Daher ist der allergenspezifische Nachweis von IgG- oder IgG4-Antikörpern gegen Nahrungsmittel zur Abklärung und Diagnostik von Nahrungsmittelunverträglichkeiten ungeeignet und strikt abzulehnen [A–D]. Dies gilt auch für chronische Erkrankungen und Beschwerden, deren Ursache in einer vermeintlichen, nicht erkannten Nahrungsmittelunverträglichkeit liegen soll. Zu diesen Krankheitsbildern werden chronische Darmerkrankungen wie Reizdarmsyndrom, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, entzündliche Hauterkrankungen wie Akne, Neurodermitis, Psoriasis und allgemeine Symptome wie Migräne, chronische Müdigkeit, Übergewicht und viele mehr gezählt. In der üblichen Begründung für IgG-Bestimmungen werden Ursache und Wirkung häufig vertauscht. So werden hohe, physiologisch auftretende IgG-Konzentrationen gegen Nahrungsmittel als Ursache von entzündlichen Prozessen angeschuldigt, obwohl sie vermutlich eher als Folge dieser Veränderungen zu bewerten sind.

Für keine der genannten Erkrankungen oder Gesundheitsstörungen liegen gesicherte Hinweise in Form kontrollierter, aussagekräftiger Studien vor, dass ein Nachweis von Serum-IgG- oder -IgG4-Antikörpern gegen Nahrungsmittel einen diagnostischen oder pathologischen Wert besitzt. Die IgG-Antikörpertests sind demzufolge weniger aufgrund potenzieller technischer Mängel, sondern wegen der irreführenden Interpretation von Testergebnissen abzulehnen, die anschließend als Begründung für ungerechtfertigte und häufig einschneidende Diäten verwendet werden. Sie tragen damit zu erhöhtem Leidensdruck, eingeschränkter Lebensqualität, zur Verunsicherung oder sogar Gefährdung der betroffenen Personen bei. Nach wie vor besteht keine Indikation zum Einsatz von IgG- oder IgG4-Antikörpertests gegen Nahrungsmittel [A–E]. Aufgrund fehlender kontrollierter Daten ist diese Form der Diagnostik strikt abzulehnen. Die Autoren schließen sich stellvertretend für die deutschsprachigen Allergiegesellschaften der unten dargestellten europäischen Position vorbehaltlos an.

Literatur

A. Kleine-Tebbe J, Ballmer-Weber BK, Beyer K, Erdmann S, Fuchs T, Henzgen M, Huttegger I, Jappe U, Jäger L, Lepp U, Niggemann B, Raithel M, Reese I, Saloga J, Szepfalusi Z, Vieths S, Worm M, Zuberbier T, Werfel T. In-vitroDiagnostik und molekulare Grundlagen von IgE-vermittelten Nahrungsmittelallergien. Leitlinie von DGAKI, ÄDA, GPA, ÖGAI und SGAI. Allergo J 2009; 18: 132–46

B. Kleine-Tebbe J, Fuchs T, Lepp U, Niggemann B, Saloga J, Vieluf I, Vieths S, Werfel T, Zuberbier T, Jäger L. In-vitroDiagnostik von Nahrungsmittel-Allergien. Allergo J 2001; 10: 333–9

C. Renz H, Becker W-M, Bufe A, Kleine-Tebbe J, RaulfHeimsoth M, Saloga J, Werfel T, Worm M. In-vitroAllergiediagnostik. Positionspapier der Deutschen Gesellschaft für Allergologie und klinische Immunologie (DGAKI). Arbeitsgruppe „In-vitro-Allergiediagnostik“ der Sektion Immunologie. Allergo J 2002; 11: 492–506

D. Renz H, Biedermann T, Bufe A, Eberlein B, Jappe U, Ollert M, Petersen A, Kleine-Tebbe J, Raulf-Heimsoth M, Saloga J, Werfel T, Worm M. In-vitro-Allergiediagnostik. Leitlinie von DGAKI, ÄDA und GPA. Arbeitsgruppe „In-vitroAllergiediagnostik“ der Sektion Immunologie der DGAKI. Allergo J 2009; 18: in Vorbereitung

E. Stapel SO, Asero R, Ballmer-Weber BK, Knol EF, Strobel S, Vieths S, Kleine-Tebbe J, EAACI Task Force. Testing for IgG4 against foods is not recommended as a diagnostic tool: EAACI Task Force Report. Allergy 2008; 63: 793–6

IgG4-Bestimmungen gegen Nahrungsmittel werden nicht zur Diagnostik empfohlen

Positionspapier der European Academy of Allergology and Clinical Immunology (EAACI)*

Zusammenfassung

Serologische Tests zur Immunglobulin-G4-(IgG4-) Bestimmung gegen Nahrungsmittel werden weiterhin für die Diagnose einer nahrungsmittelbedingten Überempfindlichkeit beworben. Da viele Patienten ohne diagnostische Bestätigung eines kausalen Zusammenhanges davon überzeugt sind, dass ihre Symptome mit der Nahrungsmittelzufuhr zusammenhängen, stellen Tests auf nahrungsmittelspezifisches IgG4 einen wachsenden Markt dar. Die Bestimmung von IgG4 im Blut gegen verschiedene Nahrungsmittel wird anhand eines umfangreichen Screenings auf Hunderte von Nahrungsmitteln mit Enzymimmunoassays (EIA) und Radioallergosorbenttests (RAST) bei Kleinkindern, Jugendlichen und Erwachsenen durchgeführt. Viele Serumproben zeigen allerdings positive IgG4-Ergebnisse ohne korrespondierende klinische Symptome. In Verbindung mit dem Mangel an überzeugenden Hinweisen auf histaminfreisetzende Eigenschaften von IgG4 beim Menschen und dem Fehlen jeglicher kontrollierter Studien zum diagnostischen Wert der IgG4-Bestimmung bei Nahrungsmittelallergie rechtfertigen diese Befunde nicht die Hypothese, dass nahrungsmittelspezifisches IgG4 Reaktionen einer Nahrungsmittelüberempfindlichkeit auslöst. Im Gegensatz zu den kritisierten Hypothesen ist die Anwesenheit von IgG4 gegen Nahrungsmittel ein Hinweis auf die wiederholte Exposition des Organismus gegenüber den Nahrungsmittelbestandteilen, die als Fremdproteine vom Immunsystem erkannt worden sind. Vorhandenes IgG4 sollte keineswegs als Auslöser für eine Überempfindlichkeit angesehen werden, sondern als Indikator für immunologische Toleranz, die auf aktivierten regulatorischen T-Zellen beruht. Zusammenfassend zeigt nahrungsmittelspezifisches IgG4 keine (drohende) Nahrungsmittelallergie oder -unverträglichkeit an, sondern stellt eine physiologische Reaktion des Immunsystems nach Kontakt mit Nahrungsmittelbestandteilen dar. Daher wird die Bestimmung von IgG4 gegen Nahrungsmittel als irrelevant für die Labordiagnostik einer Nahrungsmittelallergie oder -intoleranz angesehen und sollte bei Symptomen, die im Zusammenhang mit der Nahrungsaufnahme auftreten, nicht durchgeführt werden.

Summary

Serological tests for immunoglobulin G4 (IgG4) against foods are persistently promoted for the diagnosis of food-induced hypersensitivity. Since many patients believe that their symptoms are related to food ingestion without diagnostic confirmation of a causal relationship, tests for food-specific IgG4 represent a growing market. Testing for blood IgG4 against different foods is performed with large-scale screening for hundreds of food items by enzyme-linked immunosorbent assay-type and radioallergosorbent-type assays in young children, adolescents and adults. However, many serum samples show positive IgG4 results without corresponding clinical symptoms. These findings, combined with the lack of convincing evidence for histamine-releasing properties of IgG4 in humans, and lack of any controlled studies on the diagnostic value of IgG4 testing in food allergy, do not provide any basis for the hypothesis that food-specific IgG4 should be attributed with an effector role in food hypersensitivity. In contrast to the disputed beliefs, IgG4 against foods indicates that the organism has been repeatedly exposed to food components, recognized as foreign proteins by the immune system. Its presence should not be considered as a factor which induces hypersensitivity, but rather as an indicator for immunological tolerance, linked to the activity of regulatory T cells. In conclusion, food-specific IgG4 does not indicate (imminent) food allergy or intolerance, but rather a physiological response of the immune system after exposure to food components. Therefore, testing of IgG4 to foods is considered as irrelevant for the laboratory work-up of food allergy or intolerance and should not be performed in case of food-related complaints.

Einleitung

Eine Unverträglichkeitsreaktion auf Nahrungsmittel ist ein allgemeiner Begriff, der klinisch abweichende Reaktionen gegenüber zugeführten Nahrungsmitteln beschreibt, die sekundär auf einer nicht allergischen (z. B. Nahrungsmittelintoleranz) oder einer allergischen Überempfindlichkeit (Nahrungsmittelallergie) beruhen. Eine Nahrungsmittelallergie ist eine immunologische Reaktion, die auf einem definierten Immunglobulin-E-(IgE-)Mechanismus basiert, dessen klassisches Beispiel die Anaphylaxie darstellt. Nahrungsmittelintoleranz ist im Gegensatz dazu ein allgemeiner Begriff, der die unphysiologische Reaktion gegenüber aufgenommenen Nahrungsmitteln oder Nahrungsmittelzusätzen beschreibt. Die Diagnose einer Nahrungsmittelallergie zielt darauf ab, einen gesicherten Zusammenhang zwischen Anamnese, unerwünschter Nahrungsmittelreaktion des Patienten und immunologischer Grundlage dieser Reaktion herzustellen. Bei einer Nahrungsmittelallergie ist die exakte Diagnose außerordentlich wichtig, um Patienten vor überflüssigen und möglicherweise krank machenden Diäten zu schützen.

Der Nachweis nahrungsmittelspezifischer IgESensibilisierungen mittels In-vitro-Tests oder (indirekt) mithilfe von Hauttests wird routinemäßg eingesetzt, um eine Nahrungsmittelallergie zu diagnostizieren. Diese diagnostischen Tests weisen nahrungsmittelspezifische IgE-Antikörper nach, reichen aber für die Diagnose einer Nahrungsmittelallergie nicht aus. Der endgültige Beweis der klinischen Relevanz der erhobenen Vorgeschichte und der nachgewiesenen nahrungsmittelspezifischen IgE-Antikörper ist nur durch eine positive kontrollierte Nahrungsmittelprovokation zu führen [1]. Gelingt es mit den üblichen Verfahren nicht, eine IgE-vermittelte Nahrungsmittelallergie zu diagnostizieren, suchen unzufriedene Patienten in der Überzeugung, Nahrungsmittel seien für ihre Probleme verantwortlich, nicht selten anderweitig nach einer Bestätigung ihrer Vermutung und bemühen sich um Testergebnisse, die eher ihren Erwartungen entsprechen. In ganz Europa bieten derzeit kommerzielle Labors in großem Maßstab IgG4-Tests gegen Nahrungsmittel als angeblich verlässliche Verfahren zur Diagnose von Nahrungsmittelallergien an. Diese Vorstellung beruht möglicherweise auf Beobachtungen aus den frühen 80er-Jahren, wonach antigenspezifisches IgG4 ebenso wie IgE eine Histaminfreisetzung aus basophilen Leukozyten induzieren kann [2].

IgG4 und Histaminfreisetzung

Nach der Entdeckung histaminfreisetzender IgGAntikörper im menschlichen Serum 1970, ursprünglich als kurzzeitig sensibilisierendes IgG bezeichnet [3], wurde die Frage aufgeworfen, zu welcher Subklasse diese Antikörper gehören. Die neu entdeckte IgG4-Subklasse stellte eine ernst zu nehmende Option dar, so dass IgG4 „anaphylaktische Qualitäten“ zugeschrieben wurden. Die spätere Erkenntnis, dass die IgG4- ebenso wie die IgE-Synthese von T-Helfer- 2-Zytokinen gesteuert wird, hat dazu beigetragen, IgG4 mit einer IgE-vermittelten Allergie in Verbindung zu bringen. Die Fähigkeit von IgG4-Antikörpern, eine Histaminfreisetzung aus basophilen Leukozyten zu induzieren, wurde lange Zeit diskutiert, ohne dass sich klare Beweise erbringen ließen [4], und es liegen auch keine neuen Erkenntnisse dazu vor. Bis heute wurde nur eine gut belegte Studie zur Histaminfreisetzung veröffentlicht, in der allergenspezifische IgG4-Antikörper eine Rolle spielten. Allerdings induzierte in dieser Studie ein bivalenter, chimärer IgG4-Antikörper gegen das Hausstaubmilbenallergen Der p 2 durch indirekte Kreuzvernetzung von rDer-p-2-spezifischen, auf Basophilen immobilisierten, chimären IgE-Antikörpern eine Histaminfreisetzung von basophilen Leukozyten [5]. Hervorzuheben ist dabei, dass IgG1-Antikörper unter diesen (künstlichen) Bedingungen ebenfalls gut funktionierten, dass die chimären IgG4-Antikörper in diesem Test funktionell bivalent waren (IgG4 im Plasma ist funktionell monovalent [6]) und dass die Freisetzung von der Anwesenheit von IgE-Antikörpern auf der Basophilen-Zelloberfläche abhängig war. Diese Ergebnisse bieten daher keine überzeugende Evidenz für die angenommene „anaphylaktische Natur“ der IgG4-Antikörper-Subklasse.

IgG-Bestimmung bei Allergie

Der Nachweis allergenspezifischer IgG-Antikörper spielt andererseits für die Allergiediagnostik durchaus eine Rolle. Ein Beispiel ist die Bestimmung prä- zipitierender, vorwiegend zur IgG-Klasse gehöriger Antikörper gegen Typ-III-Allergene. Zusätzlich besteht bei IgE-vermittelten Erkrankungen ein wiedererwachtes Interesse an der Bestimmung des spezifischen IgG: Im Rahmen einer spezifischen Immuntherapie gebildetes IgG4 hat nicht nur blockierende Eigenschaften durch die Hemmung der IgE-unterstützten Antigenpräsentation („IgEmediated facilitated antigen presentation“) [7]. Sich mehrende Hinweise legen darüber hinaus die Schlussfolgerung nahe, dass eine allergenspezifische IgG4-Zunahme auf der Aktivierung regulatorischer T-Zellen beruht, die an der Entstehung immunologischer Toleranz aufgrund fortgesetzter Exposition gegenüber Antigenen beteiligt sind [8]. Eine der charakteristischen Eigenschaften der regulatorischen T-Zellen ist die Sekretion von Interleukin-(IL-)10, das offenbar die Entwicklung einer antigenspezifischen, nicht komplementaktivierenden IgG4-Antwort induziert [9, 10]. Darüber hinaus wurde für die Kuhmilchallergie gezeigt, dass eine Toleranz auf einer allergeninduzierten IL-10-Produktion von TZellen beruht [11].

Date: 2015-12-11; view: 960